CML - Udruzenje Srbije

Izlečenje, cilj koji danas nije

nedostižan!


Malo je oblasti medicine u kojima je postignut tako veliki napredak u lečenju kao što je oblast malignih oboljenja, ili jednostavno rečeno, oblast raka.

Početkom prošlog veka rak se praktično nije mogao leciti. Krajem tridesetih godina prošlog veka kod oko 30% obolelih od raka bilo je moguce lecenje. Primenom određenih lekova (hemioterapija) uspešnost lečenja je postignuta kod više od 50% obolelih.

Poslednjih godina, boljim razumevanjem uzroka bolesti i istraživanjima u oblasti molekularne farmakologije, primena savremenih, ciljnih metoda lečenja, značajno je uticala na još veću uspešnost terapije, koja se objektivno ispoljava kao efikasnost i procenat preživljavanja obolelih.

Krajnji cilj ovih savremenih pristupa lečenju raka je izlečenje, cilj koji danas nije nedostižan.
EDUKATIVNA SESIJA SA KONFERENCIJE AMERIČKOG UDRUŽENJA HEMATOLOGA (ASH): „MUKA VELIKOG IZBORA”


EDUKATIVNA SESIJA SA KONFERENCIJE AMERIČKOG UDRUŽENJA HEMATOLOGA (ASH): „MUKA VELIKOG IZBORA”

Edukativna sesija o CML (hroničnoj mijeloidnoj leukemiji) na ovogodišnjem sastanku Američkog udruženja hematologa (ASH) održavala se pod nazivom „Preciziranje i redefinisanje iskustava u lečenju hronične mijeloidne leukemije”. Edukativne sesije na ovom sastanku uglavnom daju širok pregled najnovijih otkrića u razumevanju same bolesti, način kako se ta otkrića prevode u kliničke aktivnosti usmerene na to da se spreči progresija bolesti i otpornost na lek, kao i nove istraživačke strategije usmerene na dugoročnu kontrolu bolesti i izlečenje. Dok je prethodnih godina fokus istraživanja bio usmeren ka terapijama koje su produžavale preživljavanje obolelih od CML, ovogodišnja edukativna sesija pokazala je da se novi pravci u ispitivanju i lečenju CML-a polako sele u novu eru u kojoj je preživljavanje obolelih slično onom u zdravoj populaciji. Današnji napori svih istraživanja se usmeravaju na remisiju bez potrebe daljeg lečenja i ka poboljšanju kvaliteta života. Naravno, izlečenje bi za sve obolele bila sledeća bitna stvar, ali mada se u ovoj oblasti sprovode mnoga istraživanja, izlečenje je za većinu pacijenata još uvek daleko. Postavlja se naravno i pitanje kako definisati izlečenje. Danas se smatra da je dugotrajna remisija bez terapije u suštini cilj koji je najbliži pojmu izlečenja kako ga shvata najveći deo bolesnika sa CML (primedba dr ADB).


1) KOJI TIROZIN KINAZNI INHIBITOR (TKI)? MUKA VELIKOG IZBORA (DR TIM HJUDŽ)

Dr Timoti Hjudž bio je prvi predavač, te je otvorio ovogodišnji ASH edukativni program o CML-u govoreći o tri glavna cilja u lečenju CML-a danas:

  1. ostvarivanje normalnog životnog veka (sprečavanjem nastanka progresije CML kao i značajnih oštećenja drugih organa zbog primene terapije za CML),
  2. omogućavanje normalnog kvaliteta života (minimiziranjem toksičnosti lekova)
  3. postizanje dugotrajne remisije bez daljeg lečenja (postizanjem duboke molekularne remisije koja se održava i uz uspostavljanje imunološke kontrole nad leukemijom).

Vezano za prvi cilj lečenja CML, dr Hjudž je govorio o efikasnosti i sigurnosti različitih terapijskih opcija koje su danas dostupne bolesnicima u mnogim zemljama. U odnosu na imatinib sva tri druga registrovana leka iz druge generacije inhibitora tirozin kinaze, nilotinib, dasatinib i bosutinib, pokazala su brže terapijske odgovore, značajno dublje molekularne odgovore i time i značajno manji rizik od  progresije bolesti. U isto vreme, imatinib i dalje ima sigurniji profil toksičnosti. Trideset procenata bolesnika na nilotinibu je imalo vaskularne promene, ali treba istaći i da je većina tih bolesnika imala i prethodne faktore rizika. U grupi bolesnika lečenih dasatinibom, registrovan je veći broj bolesnika sa izlivima u plućnu maramicu, a učestalost tog neželjenog efekta se tokom vremena povećavala (7% bolesnika tokom prve godine primene dasatiniba i dodatnih 5% u svake sledeće 2 do 4 godine). Takođe, ovaj problem je jasno povezan sa godinama starosti. Sa druge strane, na imatinbu oko 40% bolesnika postiže dubok molekularni odgovor, dok se te stope procenjuju na 60-80% kod primene nilotiniba ili dasatiniba. Dubok molekularni odgovor je preduslov za siguran prestanak terapije, što je bilo moguće kod oko 40% pacijenata.
Dr Hjudž je istakao da je kod novodijagnostifikovanih bolesnika sa CML, potreban prilagođen, individualan pristup u izboru terapije. U okviru tog pristupa, treba razmotriti postojanje dodatnih bolesti, zatim biološki profil rizika svakog posebnog bolesnika (nizak, srednji ili visok) kao i lične prioritete i izbore samog bolesnika te stavove vezane za dalje održavanje remisije bez kontinuiranog lečenja. Na osnovu svega toga, kod bolesnika kod kojih postoji visok biološki rizik progresije leukemije ili kod bolesnika koji izrazito žele da u skorijoj budućnosti iz nekih razloga prekinu terapiju kada dostignu duboku remisiju bolesti, lečenje od početka treba započeti primenom lekova iz druge generacije TKI. Sa druge strane, kod svih ostalih bi mogao da se razmotri početak lečenja primenom imatiniba i kasnije drugom generacijom TKI u slučaju supoptimalnog odgovora ili neuspeha. Izbor leka kao i dalje praćenje lečenja bi trebalo da uzme u obzir i prisustvo drugih bolesti, kao što su vaskularna ili plućna oboljenja.
Kada se govori o izboru najboljeg TKI nakon neodgovarajućeg odgovora na lekove druge generacije TKI, kritičan momenat je bio sprovođenje ispitivanja, skrininga mutacija na TKI. Shodno tim nalazima, neki bolesnici bi još uvek mogli da reaguju na drugi lek iz druge generacije inhibitora. Takođe, ponatinib se pokazao veoma efikasnim, ali se njegova primena povezuje sa visokim rizikom od pojave vaskularnih komplikacija kod bolesnika sa visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti i problema, pa se stoga kod njih preporučivala aresivna terapija hipertenzije ili povišenih masti, kao i korišćenje najmanjih mogućih doza ponatiniba. (nedavno je Američka uprava za hranu i lekove, FDA, zaustavila dalju primenu ovoga leka, do završetka ispitivanja usmerenih na procenu ovih rizika, prim. ADB)


2) NAJNOVIJE INFORMACIJE O AKTUELNIM PREPORUKAMA ZA PRAĆENJE BOLESTI: PRAKTIČNI PODACI U KLINIČKOJ PRAKSI (DR VIVIJAN OLER)

Dr Vivijan Oler iz „Fred Hačinson“ centra za istraživanje raka iz Sijetla, SAD (engl. Fred Hutchinson Cancer Research Centre), prikazala je citogenetske i molekularne postupke u praćenja lečenja bolesnika sa CML, a koji su ustanovljeni tokom prvih nekoliko godina primene ove terapije, kada je glavna pažnja u lečenju bila usmerena na sprečavanje pogoršanja bolesti (evoluciju) kao i na razvoj rezistencije na lek. Sadašnje preporuke Evropske Leukemija Net grupe i Američke NCCN mreže, u lečenju CML, ne razlikuju se kod primene lekova prve i druge generacije TKI. Rani molekularni odgovor, nivo BCR-ABL/ABL odnosa manji od 10% nakon tri meseca lečenja, pokazuje da bolesnici sa takvim odgovorom imaju za 10 do 15% bolju stopu preživljavanja bez progresije bolesti, a da loš rani odgovor može da ukaže na biološki teži oblik bolesti u startu ili na nedostatak napretka u terapiji (procena rezistencije na lečenje). Kada se u kasnijem toku lečenja, nakon 12 ili 18 meseci postigne veliki molekularni odgovor (MMR) verovatnoća kasnijeg gubitka odgovora je veoma mala. Dalje postizanje dubokog molekularnog odgovora u celini doprinosi znatno manje prognozi bolesnika i ima svoj smisao ukoliko se kao cilj lečenja postavi mogućnost kasnijeg prekida terapije. Međutim, prema trenutnim stavovima eskperata, prekidanje daljeg lečenja je potrebno raditi samo u dobro definisanim i kontrolisanim studijama.
U pogledu trenutka kada treba razmotriti ispitivanje na prisustvo mutacija, dr Oler je ukazala da to ima smisla ukoliko je nivo BCR-ABL/ABL odnosa posle 3 meseca lečenja još uvek iznad 10%, u situacijama kada kompletan citogenetski odgovor ili MMR nije postignut nakon 12/18 meseci lečenja, te ukoliko dođe do gubitka MMR ili povećanja nivoa BCR-ABL/ABL većeg od jednog loga (10x) ili pre promene TKI.
Testiranje na prisustvo mutacija može da pomogne u izboru naredne linije terapije pošto su neke mutacije odgovorne za nastavak rezistencije samo na jedan od postojećih lekova, nilotinib, dasatinib ili bosutinib; jedino je u slučaju postojanja mutacije označene kao T315I, jedina opcija ponatinib. Međutim, dr Oler je istakla da bi rana transplantacija matičnih ćelija trebalo da bude značajna mogućnost u lečenju, a pre prelaska na treću liniju terapije. Prema podacima iz „Fred Hačinson“ centra za rak, od više od 800 transplantacija koje su urađene od 1995. do danas, stopa preživljavanja posle 13 godina je iznosila oko 70% kod bolesnika kod kojih je transplantacija urađena u hroničnoj fazi, 35% kod bolesnika kojima su dati TKI nakon blastne krize i kod 20% kod bolesnika transplantiranih u blastnoj krizi.


3) ALTERNATIVNI PRISTUPI U ISKORENJAVANJU MALIGNOG KLONA: KOMBINACIJE INHIBITORA TIROZIN KINAZA I NOVI MOLEKULARNI PUTEVI (DR RIČARD VAN ETEN)

Dr Ričard van Eten iz Tafts medicinskog centra (engl. Tufts Medical Centre) u Bostonu, prikazao je različite pristupe usmerene na iskorenjavanje matičnih ćelija leukemije kroz primenu kombinacija TKI i novih supstanci.
U svojoj prezentaciji, dr van Eten podvukao je da u skladu sa nalazima tekućih studija prekida terapije (stop studije), terapija samo jednim TKI ne daje izlečenje kod većine bolesnika sa CML. Glavna pitanja vezana za izlečenje u ovoj oblasti stoga su još uvek vezana za pitanje da li su matične ćelije leukemije zaista uzrok relapsa (povratka bolesti) i ukoliko jesu, na koji način se mogu ciljano odrediti i kako se to otkriće u biologiji leukemije može uvesti u kliničku praksu.
Dr van Eten je objasnio koje kritične puteve preživljavanja koriste matične ćelije leukemije u CML, kao i pristupe za uklanjanje leukemije koji najviše obećavaju u ovom trenutku. Tačnije, on je istakao da trenutno znamo za devet različitih bioloških mehanizama za eliminisanje matične ćelije leukemije u CML, koji se trenutno ispituju u 26 kliničkih studija (detalji na www.clinicaltrials.gov). To su JAK2 inhibitori (kao ruksolitinib), mTOR inhibitori, COX inhibitori, GSK-3beta inhibitori, MNK inhibitori, Hedgehog putevi/SMO antagonisti, 5-LO inhibitori, HSP90 inhibitori, ciljevi vezani za delovanje arsenika /razgradnja PML gena/, inhibitori authofagije (hlorokin), pan-HDAC inhibitori (kao LBH589), SIRT1 inhibitori i inhibitori sinteze proteina. Jedan deo gore pomenutih supstanci se nalazi u ranoj fazi kliničkih studija (I/II faza). Pored toga, ispituju se i efekti intereferona alfa (npr. nemačka TIGER studija), efekti četiri različite vakcine (npr. CML0206), jedno monoklonsko antitelo kao i drugi ćelijski antigeni. Već više od 5 godina, takođe se testira buđenje uspavanih matičnih ćelija pomoću kombinacije imatiniba i granulocitnog faktora rasta (G-CSF).
U zaključku svog izlaganja, Dr van Eten je istakao da mada postoji mnogo lekova, potencijalnih kandidata za terapiju u budućnosti, nije lako dokazati njihovu razliku, između ostalog i zato što je potreban dug period posmatranja velikog broja različitih grupa bolesnika na sličnim TKI. Uključivanje bolesnika u buduće kliničke studije takođe može da bude teško zbog visoke efikasnosti i dobre tolerantnosti na trenutne, postojeće lekove, tako da svaka nova intervencija ili kombinacija mora da bude podjednako sigurna i barem istog nivoa tolerantnosti kako bi bila prihvaćena i od strane bolesnika.

Pogledajte i ASH Izveštaj 2: Najnovije informacije o rezultatima studija prve linije, ranoj promeni terapije, pratećim oboljenjima i pratećim, često neželjenim efektima lečenja  (17.12.2013.)

Giora Sharf & Jan Geissler, 17.12.2013.