CML - Udruzenje Srbije

Izlečenje, cilj koji danas nije

nedostižan!


Malo je oblasti medicine u kojima je postignut tako veliki napredak u lečenju kao što je oblast malignih oboljenja, ili jednostavno rečeno, oblast raka.

Početkom prošlog veka rak se praktično nije mogao leciti. Krajem tridesetih godina prošlog veka kod oko 30% obolelih od raka bilo je moguce lecenje. Primenom određenih lekova (hemioterapija) uspešnost lečenja je postignuta kod više od 50% obolelih.

Poslednjih godina, boljim razumevanjem uzroka bolesti i istraživanjima u oblasti molekularne farmakologije, primena savremenih, ciljnih metoda lečenja, značajno je uticala na još veću uspešnost terapije, koja se objektivno ispoljava kao efikasnost i procenat preživljavanja obolelih.

Krajnji cilj ovih savremenih pristupa lečenju raka je izlečenje, cilj koji danas nije nedostižan.
IZVEŠTAJ SA GODIŠNJEG SASTANKA AMERIČKOG UDRUŽENJA HEMATOLOGA, ASH 2013: NAJNOVIJE INFORMACIJE O REZULTATIMA STUDIJA PRVE LINIJE, RANOJ PROMENI TERAPIJE, PRATEĆIM OBOLJENJIMA I PRATEĆIM, ČESTO NEŽELJENIM EFEKTIMA LEČENJA


IZVEŠTAJ SA GODIŠNJEG SASTANKA AMERIČKOG UDRUŽENJA HEMATOLOGA, ASH 2013: NAJNOVIJE INFORMACIJE O REZULTATIMA STUDIJA PRVE LINIJE, RANOJ PROMENI TERAPIJE, PRATEĆIM OBOLJENJIMA I PRATEĆIM, ČESTO NEŽELJENIM EFEKTIMA LEČENJA

Izveštaj sa godišnjeg sastanka Američkog udruženja hematologa, ASH 2013: Najnovije informacije o rezultatima studija prve linije, ranoj promeni terapije, pratećim oboljenjima i pratećim, često neželjenim efektima lečenja U drugom izveštaju sa ovogodišnjeg sastanka Američkog društva hematologa (ASH) biće predstavljeni podaci iz dugogodišnjih studija vezanih za prvu liniju terapije u CML. Biće prikazane najnovije informacije o petogodišnjem praćenju bolesnika u ENESTnd studiji sa nilotinibom u prvoj liniji lečenja, kao i najnoviji podaci iz četvorogodišnjeg praćenja bolesnika u DASISON studiji sa dasatinibom u prvoj liniji. Ukupni rezultati primene sva tri odobrena TKI (inhibitori tirozin kinaze), imatiniba, nilotiniba i dasatiniba, i dalje su odlični kada se ovi lekovi primenjuju u prvoj liniji, sa malim stopama dalje progresije bolesti i sa visokim stopama postizanja dubokog molekularnog odgovora. Za bolesnike kod kojih postoji rezistencija ili nepodnošenje nekog od ova tri leka, u sve većem broju zemalja dostupan je bar još jedan, a često i druga dva TKI. Hronična mijeloidna leukemija je od po život opasne bolesti postala za većinu bolesnika hronično stanje sa skoro normalnim očekivanim životnim vekom. Naučne konferencije se uglavnom bave nerešenim problemima pa je, takođe, i ovogodišnja sesija o CML na ASH konferenciji uglavnom bila usmerena na tri teme: koliko je sigurno i koliko je uspešno potpuno prekidanje lečenja u dubokom molekularnom odgovoru, kako se zbrinjavaju ozbiljni neželjeni efekti terapije kod nekih bolesnika, kao i koja je uloga pratećih bolesti na odluku o izboru terapije sa TKI (npr. kardiovaskularni rizik koji je prisutan kod starijih bolesnika)? Ovaj izveštaj se bavi prikazima ispitivanja koja su se bavila ovim temama.


1 ) NAJNOVIJE INFORMACIJE O PETOGODIŠNJEM PRAĆENJU BOLESNIKA U STUDIJI SA NILOTINIBOM KAO PRVOM LINIJOM

Dr Đuzepe Saljo prikazao je najnovije informacije o petogodišnjem praćenju bolesnika u ENESTnd studiji koja je poredila efekte lečenja nilotinibom ili imatinibom kod bolesnika kod kojih je dijagnostifikovana CML. Prema tim nalazima, preživljavanje bolesnika i dalje je VEOMA dobro: za 5 godina 96.5% bolesnika iz studije (na dozi 2x300mg nilotiniba dnevno) je živo bez dalje progresije bolesti, u odnosu na 94.7% bolesnika na imatinibu. Istim dozama leka kao na početku studije leči se 62% bolesnika na nilotinibu (2x300mg/dan) i 51% bolesnika na imatinibu. Od prethodnog izveštaja pre godinu dana, dodatnih 3.5% bolesnika na nilotinibu i 6% bolesnika lečenih imatinibom postiglo je MMR, dok je odgovor u smislu duboke molekularne remisije, MR4.5 postiglo 54% bolesnika na nilotinibu i 31% bolesnika na imatinibu.
Rizik progresije bolesti je i dalje dva puta veći u grupi koja je lečena imatinibom, jer je 7.1% bolesnika u grupi na imatinibu napredovalo u fazu akceleracije ili u blastnu krizu za razliku od samo 3.5% bolesnika u grupi lečenih nilotinibom. Kasni relapsi bolesti su retki, u 5. godini samo po jedan bolesnik na nilotinibu i na imatinibu su progresirali, a oba bolesnika nisu četiri godine ranije postigla zadovoljavajući odgovor odnosno smanjili BCR-ABL na 3. mesecu terapije ispod 10%. Ukupno  preživaljavanje bez pogoršanja bolesti bilo je 95% za bolesnike lečene nilotinibom i 92.6% za bolesnike na imatinibu.
Kardiovaskularni problemi su registrovani češće kod bolesnika lečenih nilotinibom nego u grupi onih lečenih imatinibom. Problemi su primećeni kod 19 od 279 bolesnika koji su primali nilotinib u dozi od 2x300mg, zatim kod 35 od 277 bolesnika koji su primali nilotinib u dozi od 2x400mg i samo u 6 od 280 bolesnika lečenih imatinibom. U 85% bolesnika sa uočenim kardiovaskularnim problemima postojao je najmanje jedan faktor rizik pre otpočinjanja lečenja, a treba istaći da nisu bili pravilno lečeni ni njihovo povećanje masti i holesterola. Kao što je već ranije prikazano, rani odgovor na primenu TKI je vrlo značajan za prognozu kod primene oba leka. Bolesnici sa BCR-ABL >10% posle 3 meseca terapije, imali su posle 5 godina značajno lošije ukupno preživljavanje i skoro nikakvu šansu da postignu MR4.5 u toku tih 5 godina lečenja i praćenja.
Više od polovine bolesnika lečenih nilotinibom u ovoj studiji je postiglo dubok molekularni odgovor, MR4.5, što je glavni kriterijum za uključivanje bolesnika u dalje studije remisije bez terapije. Dr Saglio je zaključio da dugoročni podaci potvrđuju da nilotinib u dozi od 2x300mg dnevno predstavlja standard lečenja za novootkrivene bolesnike sa CML u hroničnoj fazi. (ASH-Apstrakt #92)


2) NAJNOVIJE INFORMACIJE O ČETVOROGODIŠNJEM PRAĆENJU BOLESNIKA U STUDIJI SA DASATINIBOM KAO PRVOM LINIJOM

Dr Horhe Kortez prikazao je i najnovije podatke o četvorogodišnjem lečenju bolesnika dasatinibom  u DASSION studiji koja je poredila dasatinib 100mg/dan sa imatinibom 400mg/dan, takođe kod novodijagnostifikovanih bolesnika. Rezultati su i dalje odlični, jer je četvorogodišnje preživljavanje bilo 93% u grupi bolesnika na dasatinibu i 92% u grupi bolesnika na imatinibu. Kritičnu vrednost od 10% BCR-ABL posle 3 meseca lečenja, postiglo je 84% bolesnika na dasatinibu i 64% bolesnika na imatinibu. Pored toga, veliki molekularni odgovor (MMR, MR3) postiglo je 74% bolesnika lečenih dasatinibom i 60% bolesnika u grupi lečenoj imatinibom. Stope dubokog molekularnog odgovora, MR4, su bile 47% za grupu na dasatinibu i 30% za grupu lečenu imatinibom.
Tokom 4 godine lečenja i praćenja, 3.1% bolesnika lečenih dasatinibom i 5.4% bolesnika lečenih imatinibom napredovalo je u fazu akceleracije ili fazu blastne krize. Neželjeni prateći efekti kao što su otoci, bolovi u mišićima, mučnina, bolovi u zglobovima, povraćanje i osipi češći su u grupi bolesnika lečenih imatinibom; proliv, umor i glavobolje javljaju podjednako često kod obe terapije, dok se izlivi u plućnu maramicu ili sama pluća javljaju samo kod bolesnika lečenih dasatinibom (javljaju se kod 22% bolesnika na dasatinibu, dok su odsutni kod bolesnika lečenih imatinibom). (ASH- Apstrakt #653)


3) DA LI RANA PROMENA LEKA POBOLJŠAVA ODGOVOR?

Dr Brajan Leber prikazao je rezultate ENESTcmr studije posle 36 meseci. U trenutku uključivanja bolesnika u ovu studiju uslov je bio da se leče imatinibom najmanje 2 godine, da su postigli kompletan citogenetski odgovor, ali da još uvek imaju merljiv nivo BCR-ABL transkripta. Polovina uključenih bolesnika je odmah prebačena na nilotinib, dok je druga polovina nastavila da uzima istu dozu imatiniba  narednih godinu dana, da bi potom i oni bili prevedeni na nilotinib u dozi od 2x400mg ukoliko su nakon te godinu praćenja i dalje imali merljiv BCR-ABL ili su izgubili odgovor. U trenutku kada je napravljena analiza od 207 bolesnika njih 106 je bilo na nilotinibu i 37 na imatinibu, dok je 62 bolesnika isključeno zbog različitih razloga kao što su neodgovarajući odgovor (35 bolesnika), povlačanje informisanog pristanka (13), trudnoće (2), smrti (2) i drugih razloga (14). Promena leka nije imala nikakav uticaj na nastanak progresije bolesti, pošto u obe grupe bolesnika nije zabeležen nijedan slučaj napretka bolesti.
Bolesnici prevedeni na nilotinib imali su značajno dublji molekularni odgovor, 47% bolesnika u grupi na nilotinibu i 24% bolesnika u grupi lečenih imatinibom postiglo je dubok molekularni odgovor, MR4.5, tokom perioda od 36 meseci, a 21% bolesnika prethodno lečenih imatinibom postiglo je ovaj odgovor nakon prelaska na nilotinib. Međutim, ovo poboljšanje odgovora, imalo je i određenu cenu, jer je zabeleženo više kardiovaskularnih neželjenih efekata kod bolesnika lečenih nilotinibom u odnosu na one lečene imatinibom,  a stope neželjenih efekata vezanih za uzimanje leka značajno su više kod primene nilotiniba, sa time da se značajan deo novih neželjenih efekata javio u trećoj godini terapije.
Da zaključimo, strategija prelaska sa imatiniba na nilotinib može biti korisna kod bolesnika koji su postigli dobre, ali ne veoma duboke molekularne odgovore ukoliko je cilj lečenja da se postigne duboki molekularni odgovor, kako bi u budućnosti mogli da prestanu sa terapijom. (ASH- Apstrakt #94)


4) KOJA JE ULOGA PRATEĆIH OBOLJENJA (KOMORBIDITETA) U IZBORU TERAPIJE I REZULTATIMA LEČENJA?

Prethodna oboljenja koja su se javila nezavisno od CML (komorbiditeti) mogu da utiču na izbor terapije i ishode lečenja bolesnika sa CML koji se leče TKI. Pošto se ovi neželjeni ili prateći efekti razlikuju između pojedinjih TKI, prisustvo određenih pratećih bolesti može značajno da utiče na izbor određenog TKI. Međutim, još uvek nije ispitan uticaj prethodnog prisustva pratećih bolesti na ukupno preživljavanje.
Da bi razjasnili neka od ovih pitanja, nemačka grupa je analizirala podatke 1519 bolesnika uključenih u CML-IV studiju. Ukupno je registrovano 511 pratećih oboljenja kod 384 bolesnika, a najčešći su bili hronična bolest pluća, šećerna bolest, bolest bubrega i drugi tumori. Ozbiljnost prateće bolesti je procenjivana na osnovu aktivnosti bolesti. Nije nađen značajan uticaj postojanja pratećih bolesti na postizanje dobre remisije ili napredak CML. Međutim, ove bolesti veoma utiču na ukupno preživljavanje: bolesnici sa manjim brojem i lakšim stanjem prateće bolesti su imali bolju stopu preživljavanja, 94% nakon 8 godina, dok su bolesnici sa većim skorom komorbiditeta imali preživljavanje od samo 46% nakon 8 godina. Istraživači nemačke grupe su zaključili da većina bolesnika danas više ne umire od leukemije, već bolesnici sa pratećim bolestima najčešće umiru od tih pratećih bolesti. (ASH- Apstrakt #91)


5) DA LI JE ZA PRIMENU NILOTINIBA BITAN POSTOJEĆI KARDIOVASKULARNI RIZIK?

U nekoliko kliničkih studija u kojima se primenjuje nilotinib zabeležene su  pojave određenih problema sa krvnim sudovima, posebno sa arterijama, koji su mogli da budu dovedeni u vezu sa lečenjem CML. Ovi problemi su se javili posebno u bolesnika kod kojih pre početka lečenja CML već postoje faktori rizika za kardiovaskularne bolesti. U studiji koju je predstavio dr Emir Hadžijusufović iz Beča detaljnije su objašnjeni ćelijski i molekularni mehanizmi koji mogu da dovedu do vaskularnih problema kod bolesnika koji se leče nilotinibom. (ASH- Apstrakt #257)
Pošto su kardiovaskularne bolesti rezultat kompleksnih interakcija između različitih faktora rizika, dr Delfin Rea iz Pariza vodila je istraživanje čiji je cilj bio da se odredi da li ovi faktori rizika mogu da budu upotrebljeni kao koristno sredstvo za identifikovanje bolesnika kod kojih postoji visoki rizik nastanka suženja ili zapušenja arterijskih krvnih sudova tokom primene nilotiniba. Istraživači su pošli od toga da visok rizik od kardiovaskularne bolesti i njenog pogoršanja postoji ukoliko je bolesnik pre toga imao istoriju o postojanju same kardiovaskularne bolesti, diabetes, nekontrolisanu arterijsku hipertenziju, porodične poremećaje metabolizma masti (izuzetno visoke koncentracije lipida, odnosno holesterola ili triglicerida) ili drugi rizik koronarne bolesti. Retrospektivna analiza 75 bolesnika lečenih nilotinibom, pokazala je da su bolesnici sa visokim ili veoma visokim rizikom od nastanka ili pogoršanja kardiovaskularne bolesti u vreme otpočinjanja terapije imali takođe i veoma visok rizik od pojave arterijskih komplikacija tokom primene nilotiniba. U studiji je ukupno identifikovano 15 od 75 bolesnika sa takvim rizikom. Na osnovu toga autori preporučuju obavezno ispitivanje postojanja kardiovaskularnog rizika kod svih bolesnika kod kojih se razmatra terapija sa nilotinibom. Kod bolesnika sa tim visokim rizikom trebalo bi izabrati lečenje drugim lekom kada god je to moguće. Kod bolesnika lečenih nilotinibom, tokom terapije trebalo bi proveravati i kontrolisati parametre kardiovaskularnog rizika, a u skladu sa trenutnim vodičima. (ASH- Apstrakt #2726)


6) KADA JE POTREBNO URADITI PROCENU KARDIOVASKULARNOG STANJA? U TRENUTKU DIJAGNOZE CML ILI TOKOM PRAĆENJA LEČENJA?

Uvođenje BCR-ABL inhibitora pretvorilo je CML od fatalne bolesti u hroničnu bolest koja se može uspešno lečiti. Kako se BCR-ABL inhibitori sve više i sve duže koriste, iz kliničkih studija i drugih prikaza, uočeni su neke veoma drugačije kasne komplikacije odnosno problemi kao što su npr. periferna okluzivna bolest arterijska. Ove probleme dokazuju različite učestalosti tih problema koji su prikazani u nalazima dugotrajnog praćenja bolesnika: u ENESTnd studiji sa primenom nilotiniba ili imatiniba problemi su zabeleženi u 1.2% bolesnika na nilotinibu, dok se u literaturi prikazuju podaci o učestalosti od 0.5% do 12.5%. Takođe, kod bolesnika lečenih ponatinibom, registrovani su slični arterijski trombozni događaji (u čak 11%).
Kako bi se ispitali mehanizmi i povezanost okluzivne bolesti perifernih arterija (PAOD, sa engl. periferna arterijska okluzivna bolest) i tip terapije sa inhibiorima tirozin kinaze, tim međunarodnih eksperata za CML napravio je bazu sa 2075 bolesnika iz 11 kliničkih studija sa primenom dasatiniba. U ovim studijama pojava okluzivne bolesti arterija bila je niska (8 bolesnika), što je slično učestalosti i kod primene imatiniba. Okluzija krvnih sudova pojavila se kod bolesnika koji su imali prethodne faktore rizika za probleme sa krvnim sudovima (prethodni kardiovaskularni problemi su postojali kod 5 bolesnika, metabolički poremećaji u 4, a upotreba duvana u 3 bolesnika). Sedam od osam bolesnika je primilo odgovarajuće lekove za ove bolesti. Ovaj tim istraživača je zaključio da okluzivna bolest perifernih arterija verovatno nije posledica primene dasatiniba, kao i da je u trenutku  dijagnoze trebalo uključiti pažljivu procenu kardiovaskularnog zdravlja i faktora rizika, a u sklopu procene i odluke o lečenju CML. (ASH- Apstrakt #1489)


7) NAJNOVIJE INFORMACIJE O STUDIJAMA SA PRESTANKOM TERAPIJE (STOP STUDIJAMA)

Dr Fransoa Maon iz Francuske predstavio je najnovije podakte iz francuske STIM1 studije. U toj studiji bolesnici su prestajali sa primenom imatiniba nakon postizanja PCR negativnosti koja je bila postojana tokom najmanje dve godine. Nakon prestanka primene imatiniba, PCR test je rađen svakog meseca tokom prve godine i na dva meseca u daljem periodu praćenja. Ponovno uvođenje leka je razmatrano u situacijama kada je ponovna pozitivnost PCR testa bila praćena njegovim povećanjem za 1 log (deset puta) u dva uzastopna pregleda ili zbog gubitka velikog molekularnog odgovora u bilo kom trenutku (bcr-abl/abl odnos >0.1%). U ovu studiju je do sada uključeno 100 bolesnika. Kod 39% bolesnika se zadržala PCR negativnost nakon čak 60 meseci praćenja, a najveći broj relapsa se desio u prvih 6 meseci po prekidu terapije, a ni jedan nije zabeležen posle 24 meseca. Jedini faktor koji je mogao da predvidi rizik nastanka molekularnog relapsa bolesti u ovoj studiji, bio je skor rizika bolesti po Sokalu (skor zasnovan na godinama bolesnika, veličini slezine, broju trombocita i procentu blasta u krvnoj slici u vreme dijagnoze). Drugi faktori kao što su pol, prethodna terapija interferonom, vreme od dijagnoze do PCR negativnosti, prethodno trajanje PCR negativnosti ili trajanje prethodne terapije imatinibom nisu mogli da predvide rizik nastanka molekularnog relapsa bolesti. Na osnovu toga, 47% bolesnika sa niskim i 73% bolesnika sa visokim Sokalovim skorom rizika je dobilo relaps. Sa ekonomske strane, ušteda u troškovima vezanim za primenu leka u ovoj studiji je bila oko 4.6 miliona Evra. Istraživači iz ove studije su ponovo istakli da prestanak terapije treba predlagati bolesnicima samo u okviru kliničkih studija sa striktnim molekularnim monitoringom i drugoročnim praćenjem. (ASH- Apstrakt #255)
Francuska grupa je, takođe, prikazala rezultate sprovedene A-STIM studije („Prema STop-Imatinib“ studiju) čiji je cilj da se procene manje strogi kriterijumi za neuspeh remisije bez terapije. Dok su kriterijumi za uključivanje bolesnika bili slični STIM1 studiji, kriterijum za vraćanje terapije je bio samo gubitak MMR (BCR-ABL >0.1%). Od 81 bolesnika koji su prestali sa terapijom u okviru ove studije, 51 bolesnik (61%) još uvek ima najmanje MMR bez primene leka, a nakon medijane praćenja od 31 mesec. Od tih 51 bolesnika, kod 45% je postojala neprekidna BCR-ABL negativnost, kod 24% je registrovana povremena BCR-ABL pozitivnost, dok 31% bolesnika je imalo fluktuirajući BCR-ABL što znači da je imalo najmanje dva uzastopna pozitivna nalaza PCR-a. Kod bolesnika kod kojih je došlo do molekularnog relapsa, kod svih je ponovno uvođenje terapije dovelo do ponovnog postizanja velikog molekularnog odgovora, MMR, sem kod jednog bolesnika kod kog je došlo do progresije bolesti tokom primene imatiniba. Na osnovu toga može da se zaključi da je stopa remisije kod bolesnika lečenih imatinibom i posle toga bez terapije 60% kada je se kao kriterijum neuspeha uzme MMR, dok je u STIM1 studiji samo 40% bolesnika ostalo u remisiji primenom striktnijih kriterijuma. (ASH- Apstrakt #381)
Francuska grupa je prikazala i rezultate treće, STIM2 studije, koji su slični STIM1 studiji. U ovoj studiji od 127 bolesnika koji su bili PCR negativni najmanje 2 godine, više od polovine njih (75) ostalo je i dalje u remisiji bez terapije. Od 52 bolesnika kod kojih je konstatovan relaps, kod 48 bolesnika bolest se vratila tokom prva 4 meseca od prekida lečenja, a kod ostalih četvoro do 9 meseci od prekida. Od 75 bolesnika koji su i dalje nastavili bez terapije, kod 40 bolesnika je bcr-abl primenom PCR bio merljiv, iznad MR4.5 u kratkim periodima (što su nazvali fluktuirajući rezultati PCR-a), ali nisu imali molekularni relaps bolesti. Na osnovu toga, francuski istraživači su zaključili da fluktuacija PCR rezultata na veoma malim molekularnim nivoima ne dovodi do relapsa niti do progresije CML, pa stoga kompletno iskorenjavanje rezidualnih matičnih ćelija leukemije možda nije potrebno da bi se prekinula terapija imatinibom u bolesnika sa dubokim molekularnim odgovorom koji traje najmanje 2 godine. (ASH- Apstrakt #654)
Nordijska grupa za CML prikazala je nalaze imunološke podstudije u okviru EURO-SKI istraživanja. Njihovo istraživanje je pokazalo da kod bolesnika kod kojih je došlo do relapsa nakon prestanka primene terapije, postoji manji broj prirodnih ćelija ubica (natural killer, NK ćelije), i smanjeno je njihovo funkcionisanje u periodu posle prestanka leka. Oni smatraju da moraju dalje da se istražuju i drugi mehanizmi, kako bismo mogli da predvidimo pojedinačni, individualni relaps bolesti nakon prestanka lečenja, određivanje ovih mehanizama bi u budućnosti moglo da dovede do poboljšanja stopa povoljnog odgovora u bolesnika koji bi prestali sa terapijom. (ASH- Apstrakt #379)

Pogledajte i ASH izveštaj 1: Edukativna sesija na ASH konferenciji: „Muka velikog izbora” (18.12.2013.)

Giora Sharf & Jan Geissler, 17.12.2013.