CML - Udruzenje Srbije

Izlečenje, cilj koji danas nije

nedostižan!


Malo je oblasti medicine u kojima je postignut tako veliki napredak u lečenju kao što je oblast malignih oboljenja, ili jednostavno rečeno, oblast raka.

Početkom prošlog veka rak se praktično nije mogao leciti. Krajem tridesetih godina prošlog veka kod oko 30% obolelih od raka bilo je moguce lecenje. Primenom određenih lekova (hemioterapija) uspešnost lečenja je postignuta kod više od 50% obolelih.

Poslednjih godina, boljim razumevanjem uzroka bolesti i istraživanjima u oblasti molekularne farmakologije, primena savremenih, ciljnih metoda lečenja, značajno je uticala na još veću uspešnost terapije, koja se objektivno ispoljava kao efikasnost i procenat preživljavanja obolelih.

Krajnji cilj ovih savremenih pristupa lečenju raka je izlečenje, cilj koji danas nije nedostižan.
VESTI O CML-U SA ASH KONFERENCIJE 2012 – IZ UGLA NAŠIH PACIJENATA

Na 54. godišnjoj konferenciji Američkog društva za hematologiju (ASH 2012) prikazano 159 rezultata dobijenih iz kliničkih studija o hroničnoj mijeloidnoj leukemiji (CML): 36 je prikazano usmeno i 123 na posterima. Odabrali smo one koji prikazuju najvažnije vesti, kao što su najnoviji podaci o istraživanjima koja su u toku, podaci o novim lekovima u terapiji CML. Potom saznanja o tome koji su to novi ciljevi u terapiji CML kao što je postizanje <10% BCR-ABL za 3 meseca, zatim pojmovi “duboka molekularna remisija“ koja je preduslov za mogući prestanak aktivne terapije. Takođe, izneti su i podaci o kombinovanim studijama sa interferonom.


1) POSTOJEĆE I NOVE TERAPIJE CML

Samo do pre nekoliko godina izbor terapije za CML u hroničnoj fazi bolesti bio je relativno jasan: imatinib, odobren za lečenje CML 2001/2002. godine ili transplantacija. 2006. godine odobren je dasatinib za bolesnike koji nisu imali odgovor na imatinib, a 2007. pojavio se nilotinib. 2010. godine oba leka su odobrena i za primenu u prvoji liniji lečenja bolesnika sa CML u hroničnoj fazi. Nakon što su bili u upotrebi 7 do 8 godina, sva tri leka su postala široko prihvaćena i poznata terapija. Nedavno su u SAD odobreni i ponatinib i bosutinib kao druga i treća linija u lečenju CML. Publiku ASH konferencije iznenadila je prezentacija dosada nepoznatog radotiniba (IY5511), još jednim lekom iz porodice inhibitora tirozin kinaza koje proizvodi II-Yang Pharma iz Koreje. Pored toga, 2016. godine, istećiće patent na imatinib u zapadnoj Evropi i drugim regionima, a proizvođači generike su već spremni.

U toku su mnoge studije, druge se pripremaju kao što su studije usmerene na poboljšanje suboptimalnog odgovora, studije u kojima se pokušava sa predviđanjem terapijskog uspeha, ili studije sa prekidanjem terapije u slučajevima dobre remisije. Takođe istraživanja su usmerena i na bolje razumavanje šta da se radi sa preostalim rezidualnim matičnim ćelijama leukemije. Trenutno izgleda da samo CML eksperti mogu da procene relevantne opcije. Mnogi od ovih eksperata bili su na ASH  konferenciji kako bi prikazali nove rezultate i javno diskutovali o opcijama lečenja.

Na ASH 2012 bilo je mnogo različitih novih podataka o lekovima dasatinib (Apstract #1675, DASISION studija), nilotinib (ENESTnd, prezentacija #167, poster #1676) i bosutinib (BELA, prezentacija #69, posteri #3779, 3785, 2793, 2798), i svima je moto bio „ako nema loše vesti to je dobra vest“. Ova saopštenja su prikazala odlične stope odgovora i retka negativna iznenađenja. Druga generacija lekova nastavlja dalje da pokazuje svoju prednost nad imatinibom: procenat bolesnika sa značajnim molekularnim odgovorima, MMR (BCR-ABL <0.1%), MR4 (<0.01%) ili MR4.5 (<0.0032%) je značajno viši kod onih lečenih novim supstancama. Prof. Andreas Hochhaus je na ASH prikazao četvorogodišnje podatke ENESTnd studije gde je nilotinib primenjen kao prva linija lečenja i u kojoj je učestvovalo 846 novodijagnostifikovanih bolesnika sa CML iz 35 zemalja. Posle 4 godine, 56% bolesnika koji uzimaju 2x300mg nilotiniba postiglo je MR4 stepen molekularnog odgovora u poređenju sa 32% lečenih imatinibom. Poboljšanje stope odgovora u grupi bolesnika lečenih nilotinibom u odnosu na one lečene imatinibom je i dalje raslo u toku četvrte godine što je još uočljivije poređenjem podataka sa podacima iz prve godine (sa 14% na 24%). U DASISION studiji sa dasatinibom, za koju do danas postoje podaci za samo 3 godine, 35% bolesnika na dasatinibu je postiglo MR4, dok je 22% bolesnika je postiglo MR4 na imatinibu.

Ukoliko posmatramo „ukupno preživljavanje“ kao parametar praćenja svih bolesnika, pokazano je da bolesnici koji postignu smanjenje BCR-ABL ispod 10% posle 3 meseca terapije i potom dalje ostvare dobru molekularnu remisiju, imaju i ukupno preživljavanje blizu onom koje postoji i u zdrave populacije na duže staze,  bez obzira na to kojim se lečkom leče (imatinib, dasatinib ili nilotinib). Za 4 godine, samo 4 od 281 bolesnika sa CML je umrlo tokom lečenja nilotinibom dok je 13 od 283 umrlo tokom primene imatiniba. Nažalost, postoje bolesnici koji ne postižu ovaj terapijski cilj od 10%, pa kod njih postoji rezistencija ili su to oni koji ne podnose dobro lekove. Čak i sa najjačim lekovima kao što je danas ponatinib, stope preživljavanja u blastnoj krizi su deprimirajuće (ASH prezentacija #915). To je razlog zašto je fokus eksperata usmeren na prevenciji blastne krize i smanjivanju šanse da CML napreduje u tom pravcu.

Stope progresije bolesti na dasatinibu, nilotinibu i bosutinibu su znatno niže nego na imatinibu. Lekovi druge generacije ihibitora tirozin kinaze „štite“ od napretka bolesti u ranim fazama kada se primene odmah nakon dijagnoze (1.8% bolesnika na nilotinibu u ENESTnd studiji i 4.2% na dasatinibu u DASISION studiji je imalo progresiju bolesti u fazu akceleracije ili fazu blastne krize, što je negde prosečno oko 3% bolesnika). Stoga eksperti savetuju inicijalnu primenu lekova druge generacije kao što su nilotinib i dasatinib u prvoj liniji terapije, odmah  nakon dijagnoze bolesti u skoro svih bolesnika sa CML, kao i ranu promenu terapije odnosno prevođenje bolesnika na novije lekove kada god postoje „upozoravajući signali“ kao što je na primer nedovoljno optimalan odgovor nakon 3 meseca lečenja. Podaci prikazani na ASH konferenciji još jednom su pokazali važnost ciljane terapije, a to posebno ističu CML eksperti, koji su upoznati sa najnovijim podacima iz istraživanja i imaju iskustvo i mogu da prepoznaju neke upozoravajuće „signale“ ili prateće faktore rizika.

Izbor između nilotiniba i dasatiniba (ili čak imatiniba) kao prve linije terapije sve manje zavisi od statističke efikasnosti leka (ona je skoro jednaka za dasatinib i nilotinib), a sve više od individialnih faktora prisutnih kod svakog bolesnika.

David Marin iz Londona, podsetio je na sastanku ASH na prednosti i nedostke odobrenih lekova: imatinib je donekle jeftiniji, poznat je više od 10 godina, ima doziranje jednom dnevno, ali bolesnici na njega reaguju sporije nego na sve njegove „naslednike“.

Nilotinib je jači i smatra se da se malo bolje podnosi od Imatiniba, ali je potrebna posebna pažanja kod bolesnika sa diabetesom (ASH apstrakt #3756) ili kod bolesnika sa više faktora kardiovaskularnog rizika (pušenje, visok krvni pritisak, diabetes, gojaznost, metabolički poremećaj, ASH prezentacija #914). Neki bolesnici takođe imaju teškoće sa praćenjem sheme terapije nilotinibom ili se suočavaju sa problemima u normalnom životu zbog doze leka koja je dva puta dnevno uz period od skoro 3 sata bez hrane pri primeni svake doze. Nasuprot tome, na dasatinib ne utiče unos hrane i on je kao potencijalno najjači registrovan lek, prvi izbor lečenja za bolesnike u uznapredovaloj fazi bolesti. Međutim, dasatinib dovodi do povećanog nakupljanja tečnosti, posebno do pojave tečnosti u plućnoj maramici (pleuralni izliv, ASH poster #3770) kao i do mogućnosti nastanka visokog pritiska u plućnim arterijama.

Lek bosutinib, koji je nedavno odobren u SAD, ali ne još uvek u Evropi, takođe je veoma efikasan lek, međutim dovodi do proliva kod mnogih bolesnika na početku lečenja (srećom, dobro reaguje na primenjeno nespefično lečenje).

Mnogi bolesnici sa CML su često u starosnoj grupi koja ima dodatna oboljenja (komorbiditeti). Izbor lečenja stoga mora da bude zasnovan na individualnoj proceni bolesnika kada god je to moguće, a ne samo na osnovu toga da li on/ona ima CML. Sve individualne odlike lečenja, status bolesti u trenutku započinjanja terapije, prateće bolestim i psihološki faktori znače da iskusan lekar mora da uzme u ozbir sve različite i raspoložive opcije u terapiji za svaki pojedinačni slučaj. Ne postoji pravilo „jedna veličina odgovara svima“.

Nažalost, nijedan od pomenutih lekova nije efikasan kada je u ćelijama leukemije prisutna T315I mutacija. Dr Neil Shah je na satelitskom simpozijumu prikazao podatke da će oko 2% bolesnika u hroničnoj fazi razviti T315I mutaciju ako se leči imatinibom, dok je taj procenat mnogo veći u uznaprednim fazama CML. Ponatinib (ranije AP24534), odobren je u SAD 14. decembra 2012. kao druga linija lečenja, i jedini je lek trenutno koji može može da prevaziđe ovu mutaciju. Rezultati nakon 12 meseci „PACE“ studije, prezentovani na ASH sastanku, i u kojoj je učestvovalo 449 bolesnika kod kojih je postojao neuspeh lečenja posle prethodne primene nilotiniba ili dasatiniba, ulivaju nam nadu jer je 34% bolesnika ostvarilo nivo BCR-ABL ispod 0.1% (MMR) a 9 od 10 pacijenata je održalo ovaj odgovor u dužem periodu. Ukupna stopa preživljavanja nakon 12 meseci je impresivnih 94%. Od 64 bolesnika koji su bili multirezistentni sa T315I mutacijom, 70% njih je ostvarilo dobar odgovor u koštanoj srži (dobru citogenetsku remisiju). Pored toga, različite prezentacije i posteri na ASH su ptrikazali stope odgovora i nuzefekte ponatiniba (ASH prezentacije #163 i #915, poster #3763). Najčešći prateći efekti ponatiniba su osipi i suva koža, trombocitopenija, bolovi u stomaku, iscrpljenost, glavobolje, bolovi u ekstremitetima, mučnina, ponekad visok krvni pritisak i poremećene vrednosti enzima jetre. Uz odobrenje ovoga leka, FDA je izrazila zabrinutost vezanu za nastanak arterijske tromboze (pojavljuje se kod 11% bolesnika, uglavnom kod onih koji su ranije imali kartiovaskularne promene) kao i za toksičnost po jetru odnosno pankreas (kod 41% bolesnika se javlja viši nivo lipaze koji može biti doveden u vezu sa terapijom).

Pored ponatiniba, omacetaksin (ASH poster #2787), koji je FDA odobrila oktobra 2012, može da bude još jedna opcija lečenja rezistentne CML. Njegovo delovanje je na sintezu proteina i inhibicija umerenog stepena sa umerenim trajanjem odgovora kod rezistentnih bolesnika sa CML, na primer kod onih sa T3151I mutacijom.


2) ODLUČUJUĆA PRVA TRI MESECA U PRVOJ LINIJI LEČENJA: PREKRETNICA U LEČENJU JE POSTIZANJE BCR-ABL/ABL ODNOSA OD 10% ODREĐENOG PCR TESTOM

Tokom terapije raka veoma su važne jasne definicije kritičnih tačaka koje predstavljau prekretnice koje su neophodne u donošenju pravih medicinskih odluka. Tako definisane kritične tačke pomažu u odluci da li da se nastavi sa dosadašnjom terapijom ili da se da mogućnost promene. 2009. godine, European LeukemiaNet (ELN) grupa je na osnovu preporuka eksperata definisala ciljeve terapije u CML nakon 3, 6, 12 i 18 meseci od početka terapije.

Međutim, pre godinu dana, na osnovu svoje CML studije IV, Nemačka CML grupa je pokazala da nova tačka od velikog značaja u prognozi bolesnika može da bude postizanje vrednosti odnosa bcr-abl/abl od 10% nakon trećeg meseca (prema međunarodnoj skali). To je bilo dominantna tema na ovogodišnjem ASH sastanku: veliki broj prezentacija je bio posvećeo različitim terapijama i različitim studijama sa temom „ranog odgovora“. U ENESTnd i DASSION studijama prve linije terapije sa nilotinibom i dasatinibom, oko 9 od 10 bolesnika je postiglo ovaj molekularni odgovor od 10%, tokom primene nilotiniba i dasatinoba, ali je to postiguto u samo dve trećine onih koji uzimaju imatinib (ASH prezentacija #167, poster #1675).

Eksperti su se jednoglasno složili da je odsustvo postizanja molekularnog odgovora od 10% posle tri meseca inicijalne terapije, povezano sa drastično manjom verovatnoćom postizanja dobrog molekularnog odgovora ili kasnije sa PCR negativnošću. Ovo zapažanje o efikasnosti imatiniba je slično i pri posmatranju rezultata primene kako dasatiniba (ASH poster #1675) tako i nilotiniba (ASH poster #2797) primenjenih u prvoj liniji terapije. Pored toga, podaci koje je izneo dr Neelakantan ukazuju da molekularni odgovor od 1% bcr-abl/abl odnosa posle 6 meseci više nema takvu informativnu i prognostičku vrednost, čime se ističe da je pad odnosa bcr-abl/abl ispod 10% nakon 3 meseca odlučujući faktor.

ENESTnd, studija o nilotinibu kao prvoj liniji terapije, jasno pokazuje da samo 1 od 10 bolesnika lečenih nilotinibom ne postiže vrednost bcr-abl/abl odnosa manje od 10% nakon tri meseca, dok 1 od 3 bolesnika to ne postiže primenom imatiniba (ASH poster #167, poster #1676). Podaci DASISION studije za dasatinib pokazuje veoma slične rezultate (16% bolesnika pod dasatinibom i 36% bolesnika pod imatinibom ima neuspeh praćenjem ovog parametra). Dakle, otvara se pitanje da li promena terapije može dalje da dovede do željenog odgovora, ukoliko pacijent ne postigne vrednost od 10% bcr-abl/abl odnosa posle tri meseca lečenja? U tom kontekstu, australijska TIDEL studija je pokazala da čak i sa ranom, brzom promenom terapije i zamenom imatiniba jačim lekovima, postoji rizik progresije kod nekih bolesnika pre kraja trećeg meseca. Ova činjenica govori u prilog ranije iznetim stavovima o potrebi primene lekova druge generacije (nilotinib ili dasatinib) odmah nakon dijagnoze CML, kako bi se bolesti dala što manja šansa za napredovanje ka fazi akceleracije i blastne krize, i kako bi se postiglo „sigurno utočište“ odnosno MMR (BCR-ABL <0.1%). Kada se ovo jednom postigne, nevezano od toga koji se lek koristi, bolesnici bi trebalo da su „praktično bezbedni“.

Međutim, ostaje nejasno da li brza promena terapije nakon pada vrednosti abr-abl/abl odnosa od 10% nakon 3. meseca ima dalje stvarne prednosti. Bolesnici sa sporim odgovorom, nevezano za lek koji uzimaju, mogu da imaju oblik CML koji više podseća na „CML rezistentnu na terapiju“ i u tom slučaju loša prognoza se ne može promeniti ranom promenom lekova. Međutim ova hipoteza još uvek nije prihvaćena.

Ipak, ove činjenice moramo da postavimo i u realnu perspektivu pa je „loša prognoza“ krajnje relativna. Stopa preživljavanja bolesnika na nilotinibu u 4. godini, a prema podacima ENESTnd studije, je 97% za bolesnike sa „najboljim odgovorom“ (<1% BCR-ABL nakon 3 meseca) i 87% za bolesnike u grupi onih sa >10% BCR-ABL.  Ne smemo da zaboravimo da je ovo čista statistika i da bi trebalo da budemo oprezni u komunikaciji sa bolesnicima sa CML i uopšte sa izrazom „loša prognoza“ jer su šanse da se živi dugo visoke za sve bolesnike sa CML u hroničnoj fazi u svim grupama rizika. Ono što je u CML sada označeno sa „loša prognoza“ u stvari je nivo ukupnog preživljavanja koji je još uvek nedostižan kod većine drugih maligniteta.


3) TRKA KA „DUBOKOM MOLEKULARNOM ODGOVORU“

Još jedna dominatna tema ASH konferencije je bila „duboki molekularni odgovor“. Ovo pitanje je pokrenuto u intenzivnnim diskusijama oko „STOP“ studija, u kojima se zahteva stabilna dugoročna remisija na nivou molekularnog odgovora od najmanje MR4 (BCR-ABL <0.01%) ili MR4.5 (BCR-ABL <0.0032%) kako bi se razmatralo prekidanje terapije inhibitorima tirozin kinaze, pa se postavlja i pitanje kako ovu mogućnost proširiti na što veći broj bolesnika.

Na ASH sastanku, dr Tim Hughes iz Australije, predstavio je dvogodišnje rezultate „ENESTcmr“ studije (ASH prezentacija #694). Bolesnici lečeni imatinibom su moglu da učestvuju u ovoj studiji ukoliko su postigli kompletnu citogenetsku remisiju ne kasnije od 2 godine od započinjanja lečenja imatinibom, ali još uvek nisu dostigli MR4.5 (BCR-ABL/abl odnos <0.0032%). Jedna polovina bolesnika u studiji je prešla na nilotinib 2x400mg, dok je druga polovina nastavila sa imatinibom. Nakon dve godine praćenja, skoro dva puta više bolesnika lečenih nilotinibom u odnosu na imatinib je postiglo ovako definisanu „duboku molekularnu remisiju“ sa najmanje MR4.5 (42.9% u poređenju sa 20.8% bolesnika). Treba istaći da je čak i na imatinibu jedan od svakih pet bolesnika takođe imao ovu vrstu pozitivnog odgovora. Međutim, u grupi bolesnika koji su prešli na nilotinib ovaj cilj, postizanje MR4 je imao svoju „cenu“ u toku prve godine terapije nilotinibom jer je 29% bolesnika na nilotinibu prijavilo značajne sporedne efekte u poređenju na samo 2% kod bolesnika koji su ostali na imatinibu. Devet procenata bolesnika na nilotinibu je čak moralo da prekine terapiju zbog tih neželjenih efekata. Međutim, nakon 12 meseci terapije, neželjeni efekti su se ponovo ujednačili. U drugoj godini primene, samo 4% bolesnika na nilotinibu je još uvek patilo od znaćajnih neželjenih efekata.

Ovi nalazi mogu da znače da promena terapije sa imatiniba na nilotinib (ili dasatinib) tokom dobre, ali ne prefektne remisije, povećava brzinu i verovatnoću postizanja duboke molekularne remisije (MR4.5, BCR-ABL <0.0032%). Takođe, duboka molekularna remisija, MR4.5 može da bude uslov za ulazak u „STOP“ studije. Verovatnoća uspeha može da bude povećana prelaskom na novi lek, što često vodi do jačih ali privremenih neželjenih efekata, koje su bolesnici uglavnom prestali da imaju tokom dugotrajne primene imatiniba. Prelazak takođe može da znači i promenu načina primene leka, i započinjanje terapije sa lekom koji mora da se uzima dva puta dnevno sa oko ukupno 6 sati bez hrane što može predstavljati socijalni problem. Alternativa je da bolesnik nastavi sa imatinibom i da se nada da će se tokom vremena postići duboka remisija bez promene terapije.

Tokom neformalnih razgovora sa ekspertima za CML tokom ASH sastanka, moglo se videti da oni imaju različita stanoviša o tome kako savetovati bolesnike koji su trenutno na imatinibu; neki eksperti su mišljenja da je „što niže to bolje“. Čak i ako navedena hipoteza kaže da su pacijenti sa stabilnim MMR (BCR-ABL <0.1%) postigli „sigurno utočište“ i da je dalja progresija CML izuzetno malo verovatna, oni mogu biti „još sigurniji“ sa još nižim PCR nalazima. Drugi eksperti su međutim kritični prema ovom pristupu i smatraju da promena terapije bolesnicima koji su dobro odgovorili na imatinib (koji će uskoro postati generika) i koji se trenutno smatraju „sigurnim“, za noviji lek koji je efikasniji, ali naposletku može biti skuplji na duge staze.

Ipak, na kraju je važno da se nastave studije kao što je to „ENESTcrm“, kako bi se videlo da li se procenat bolesnika na imatinibu i nilotinibu koji su postigli MR4.5 izjednačava vremenom ili da li promena terapije bolesnicima daje bilo kakvu značajnu prednost u preživljavanju. Kako je kod bolesnika lečenih imatinibom preživljavanje već odlično, teško je pokazati prednosti u preživljavanju kod bolesnika lečenih novim lekovima tokom samo nekoliko godina primene pa je stoga potrebno duže praćenje. To takođe, zavisi i od izbora samih bolesnika, da li žele da prekinu lečenje što je pre moguće pa stoga mogu da odluče da prihvate promenu terapije ili bi radije nastavili sa sadašnjim, efiksanim lekom bez muke, čak i ako to znači uzimanje istog još mnogo godina. U ovom trenutku nema po našem znanju, tačnog ili pogrešnog odgovora na ovo pitanje.


4) PRESTATI ILI NE PRESTATI?

Kada je sigurno da bolesnici sa CML prestanu sa lečenjem bez rizika da dovedu sebe u opasnost? Ovo pitanje zaokuplja svetsku CML zajednicu od kada su pre dve godine predstavljeni prvih podaci iz francuske „STIM“ studije (StoP IMatinib). U ovoj studiji je učestvovalo 100 bolesnika na imatinibu. Tokom šest uzastopnih PCR testiranja tokom perioda od dve godine, u tih bolesnika nijedan uzorak nije pokazivao postojanje BCR-ABL transkripta. Primena imatiniba je zatim prekinuta uz striktno mesečno PCR praćenje i ponovo je primenjivana ukoliko bi vrednosti BCR-ABL ponovo počinjale da rastu iznad određenog nivoa.

Posle 36 meseci 39% bolesnika je zadržalo kompletnu molekularnu remisiju, dok je u 61% bolesnika moralo da se ponovo počne sa lečenjem. Većina relapsa (vraćanja bolesti) dogodila se veoma brzo, takoreći, tokom prvih sedam meseci od prekida terapije. Međutim, bilo je i kasnijih relapsa u 19., 20. i 22. mesecu. PCR nalazi su često rasli veoma brzo, za samo nekoliko dana, dakle CML se vraćala snažno. Australijska „CML8 STOP“ studija, koju je na ASH konferenciji prikazala dr Susan Branford, pokazala je slične rezultate. Dobra vest za bolesnike je da su svi oni kod kojih se javio relaps u obe studije ponovo dobro reagovali na terapiju.

Međutim, eksperti su jasno istakli da se apsolutno ne preporučuje prestanak terapije van kliničke studije. Same studije predviđaju redovna mesečna PCR testiranja, pristup najboljim PCR labaratorijama i momentalno ponovno uvođenje aktivne terapije ukoliko vrednosti PCR rastu, što može da bude garancija da boelsnici neće ući u fazu akceleracije CML. Faktori rizika koji određuju ko može „sigurnije“ da prekine terapiju od drugih još uvek nisu jasni. Podaci iz „STIM“ studije pokazuju malu prednost ženskog roda, kao i činjenicu da su bolje „išli“ bolesnici koji su već imali BCR-ABL odnos manji od 1% tri meseca od početka terapije, poznati i kao bolesnici sa „brzim odgovorom“.  (Nedavno je Nemačka grupa objavila rad u časopisu Blood u kome predlaže matematički model za predvidjanje dugoročnog odgovora i individualnog rizika molekularnog relapsa nakon prestanka terapije, ali ovaj rad nije prezentovan na ASH kongresu).

Nakon buke koja se digla oko pitanja prestanka terapije i dalje ostaje jedno pitanje: koliko bolesnika može uopšte da se nada da će postići MR4.5, koji je verovatno potreban da bi prestanak terapije bez relaspa bio uspešan? Do danas su studije sa prestankom terapije rađene u Francuskoj, Japanu, Koreji i Australiji, i pokazuju da se stope relapsa nakon prestanka terapije kreću između 76% (u Japanu gde se ponovo počinjalo sa terapijom posle samo jednog pozitivnog PCR-a) i 39% (STIM2, gde je terapija ponovo započinjana kada je prekoračen MMR). U svakom slučaju, samo deo bolesnika sa CML postiže „dubok molekularni odgovor“, koji dozvoljava da se prekine sa terapijom. Na osnovu podataka o svim učesnicima u svim kliničkim studijama rađenim na njenom institutu, dr Susan Branford iz Australije, procenjuje da nakon 4 godine terapije Imatinibom, samo 14% bolesnika može uspešno da prekine terapiju jer ostalih 86% bolesnika ne postiže odgovarajući stepen „dugoke molekularne remisije“ ili doživljava relaps nakon prestanka terapije.

U ENESTnd studiji, nakon 4 godine lečenja i praćenja, 40% bolesnika na nilotinibu je postiglo MR4.5, kao i 35% bolesnika na dasatinibu nakon 3 godine u DASISION studiji. Ako pretpostavimo da bi ova stopa remisije, MR4.5, trebalo da se održi još najmanje 2 godine pre nego što bi moglo da se razmatra da se prekine lečenje, i pretpostavimo da će samo pola bolesnika ostati u remisiji nakon prestanka terapije onda se može zaključiti da će samo oko 1 od 5 bolesnika inicijalno lečenih dasatinibom/nilotinibom moći uspešno da prekine dalje lečenje u budućnosti.

Dakle, da li je prestanak lečenja samo u interesu manjine? Pošto jači lekovi, dasatinib i nilotinib, dovode više bolesnika u duboki molekularni odgovor, broj kandidata koji bi mogli da prestanu sa terapijom primenom ovih lekova bi mogao da bude veći. Dr Delphine Rea iz Francuske je na ASH konferenciji prikazala rezultate studije pod nazivom „Druga generacija TKI STOP studija“ (ASH prezentacija #916). Da bi se kvalifikovali za učešće u ovoj studiji, bolesnici su morali da primaju terapiju najmanje 3 godine, od toga bar godinu dana dasatinib ili nilotinib, i trebalo je da budu PCR negativni tokom najmanje 24 meseca. U ovoj maloj studiji učestvovalo je 39 bolesnika. Tokom prve godine praćenja, svakog meseca je rađen veoma osetljiv PCR test, a od druge godine praćenja rađen je na svaka 2 do 3 meseca. Za razliku od prve „STIM“ studije, porast bcr-abl iznad „velikog molekularnog odgovora“ (MMR, 0.1% BCR-ABL) je bio bitan kriterijum za ponovno započinjanje terapije, za razliku od prethodnog kriterijuma koji je bio porast bcr-abl transkripta na PCR za više od jednog logaritma (10x). Drugim rečima, kriterijum za relaps je bio blaži u novoj studiji. U ovoj studiji, 16 bolesnika (41%) je izgubilo prethodno postignut veliki molekularni odgvor (MMR) i moralo je da ponovo počne sa lečenjem. Uglavnom, relaps se dešavao veoma brzo (u proseku posle 3 meseca), a samo u jednom slučaju relaps se dogodio posle 25 meseci. Period posmatranja bolesnika u ovoj studiji je veoma kratak (u proseku 7 meseci od ponovnog otpočinjanja terapije kod bolesnika sa relapsom). Zbog toga je vrlo teško izvesti bilo kakve zaključke o stopama odgovora na lečenje kod bolesnika sa relapsom bolesti, ali je 11 od 16 bolesnika, bilo ponovo PCR negativno (u proseku posle 4 meseca od započinjanja terapije), dok je troje od njih takođe postiglo samo MMR. Rana promena terapije i prevođenje bolesnika sa imatiniba na drugu generaciju TKI nakon suboptimalnog odgovora na imatinib je prepoznato kao bitan faktor koji utiče na pojavu relapsa bolesti nakon prestanka lečenja.

Šta to praktično znači? Za sada, prestanak terapije je samo opcija i za sada može da bude uspešan u samo malom procentu bolesnika. Tokom neformalnih razgovora, svi eksperti sa kojima smo razgovarali su jednoglasno zastupali mišljenje da terapija treba da bude prekinuta samo u okviru studije. Postoji sve veća zabrinutost eskperata da neki hematolozi podržavaju prestanak lečenja na sopstvenu inicijativu. U određenom broju zemanja „STOP“ studije su dostupne ili će biti dostupne u narednih nekoliko meseci za bolesnike na imatinibu, dasatinibu ili nilotinibu. Učešće u tim studijama ima značajne  prednosti kao što su jaki sigurnosni mehanizmi (redovna mesečna PCR kontrola, pristip najkvalitetnijim PCR laboratorijama, višestruke potvrde da su svi potrebni uslovi za prestanak terapije ispunjeni i momentalno vraćanje na lečenje ukoliko je to potrebno, uz učenje iz zajedničkog iskustva u studiji kroz višestruke analize podataka u toku same studije). Bolesnici koji su trenutno u dubokoj molekularnoj remisiji ne gube ništa dok im ne budu dostupne odgovarajuće „STOP“ studije. Naprotiv, što su bolesnici duže u dubokoj molekularnoj remisiji pod terapijom, veće su šanse da se ta remisija održi nakon što se prekine sa terapijom. Nastavljanje sa terapijom danas može da poveća verovatnoću sigurnog prestanka u budućnosti.

Da li bolesnici sa CML žele da prekinu terapiju i ako žele, kako doživljavaju taj rizik? Poster (#4274) prikazuje rezultate istraživanja 38 kanadskih bolesnika sa CML različitog obrazovnog nivoa u periodu od juna do avgusta 2012. Bolesnici su bili pod terapijom za CML duže od 50 meseci, nešto više od polovine je bilo na imatinibu dok su ostali bili na nilotinibu i dasatinibu. Zanimljivo je da su se sklonosti bolesnika menjale u zavisnosti od očekivane stope relapsa, pa je većina bolesnika bila spremna da prekine lečenje pri procenjenoj stopi rizika recidiva bolesti od 20%, ali je većina ipak želela da „nastavi“ sa lečenjem ako bi ta stopa neuspeha bila 60%.


5) INTERFERON – PREVAZIĐEN LEK ILI „ŠLAG NA TORTI“?

Francuska „SPIRIT“ studija (ASH apstrakt #168), ranije već prezentovana na ASH konferenciji 2011 godine, pokazuje da kombinacija imatiniba sa Peg-Interferonom može da dovede do bržeg i dubljeg molekularnog odgovora nego samo terapija imatinibom. Pored toga, godinama je poznato da interferon čak i u nižim dozama može da stimuliše imuni odgovor usmeren protiv CML. Postoje brojni podaci koji pokazuju da imuni sistem bolesnika stimulisan interferonom može da rezidualnu leukemiju drži pod kontrolom bez dalje terapije ali je preduslov da se leukemija radikalno smanji na najniže moguće granice.

Na ovogodišnjoj ASH konferenciji, MD Anderson Cancer Centar prikazao je tridesetogodišnje podatke o svojim CML pacijentima, koji su decenijama primali monoterapiju interferonom kao prvu liniju lečenja CML (ASH prezentacija #918). Samo 30% ovih bolesnika je danas živo a 80% pacijenata koji su preživeli morali su da pređu na terapiju inhibitorima tirozin kinaza ili su transplantirani zbog odsustva odgovora na lečenje interferonom. Međutim, zanimljivo je posmatrati bolesnike koji su bili stabilni samo na primenu interferona. Podaci tokom 30 godina bili su ubedljivi, a pokazali su da je samo 6% bolesnika imalo stabilnu molekularnu remisiju bez bilo kakve terapije nakon prestanka terapije interferonom, mada su još uvek imali merljive količine BCR-ABL. Autori to pripisuju dugoročnim imunoaktivnim delovanjem interferona protiv CML.

Grupa istraživača iz francuske „SPIRIT“ studije prikazaka je na ASH konferenciji prve podatke studije koja kombinuje još jači nilotinib sa Peg-Interferonom (ASH prezentacija #166). Cilj „NiloPeg studije“ je da još bliže istraži tolerantnost i odgovor na ovu kombinaciju. U cilju istraživanja novodijagnostifikovani  bolesnici sa CML su prvo mesec dana primali samo Peg-Interferon, zatim polovinu terapijske doze interferona u kombinaciji sa 2x300mg nilotiniba. U studiji su mereni neželjeni efekti kao i odgovor, kvalitet života i doze koje su lekovi zaista uzimani. U prvih godinu dana praćenja, 17% svih bolesnika postiglo je najmanje MR4.5 (BCR-ABL<0.0032%), kod 34% postignut je najmanje MR4 (<0.01%) a 24% bolesnika je postiglo MMR, što znači da je 3 od 4 bolesnika bilo u veoma dobroj remisiji nakon 12 meseci terapije. Najšešće prijavljeni neželjeni efekti bili su anemija kod 5% bolesnika i trombocitopenija kod 41% bolesnika a ovi neželjeni efekti su se najčešće pojavljivali u 2. i 3. mesecu, a zatim bi nestajali. Osim toga, tokom prva tri meseca lečenja, javljale su se određene karakteristične promene u metabolizmu jetre i nivou lipida u serumu, kao i bolovi u stomaku i depresija. Trenutno je u pripremi faza III francuske studije u kojoj će biti poređena primena nilotiniba i kombinacije nilotinib+Peg-Interferon. Sa druge strane, Nemačka „TIGER“ studija, koja takođe koristi nilotinib i kombinaciju nilotinib+Peg-Interferon već uključuje bolesnike u više nemačkih centara.

Na još jednom zanimljivom posteru (#1684) Japanska CML grupa, prikazala je da monoterapija Interferonom može takođe da predstavlja dobru opciju za održavanje molekularnog odgovora nakon prekida imatiniba kod bolesnika u kompletnom molekularnom odgovoru (odsustvo bcr-abl u PCR testu). Dvanaest bolesnika na imatinibu koji su bili PCR negativni, prekinulo je dalju primenu imatiniba i nastavilo je sa primenom 3 miliona jedinica standardnog Interferona 2 do 5 puta nedeljno. Nakon praćenja tokom 23 meseca, tri bolesnika su izgubila MMR (ali su ga povratila nakon vraćanja imatiniba), a devet je zadržalo postignutu molekularnu remisiju. Ova studija predviđa da svi bolesnici koji 2 godine zadrže MMR na interferonu u daljem praćenju, mogu posle toga da prekinu i sa terapijom interferonom.


6) NOVI PUTEVI – I DRUGA ZANIMLJIVA ZAPAŽANJA

Na večernjem sastanku, van oficijalnog ASH programa, dr Stephen O'Brien iz Velike Britanije predstavio je planiranu „SPIRIT 3“ studiju Engleske radne grupe za CML. Cilj ove studije je da „proceni najefikasniji način za korišćenje imatiniba, nilotiniba i ponatiniba kod novodijagnostifikovanih bolesnika sa CML“. Planirano je da studija uključi do 1000 novodijagnostikovanih bolesnika sa CML Na početku lečenja, studija metodom slučajnog izbora, razvrstava bolesnike na imatinib ili nilotinib kao prve linije lečenja. Bolesnici koji sporo reaguju i koji ne postižu vrednost od 10% BCR-ABL nakon 3 meseca, biće prebačeni na ponatinib. Ukoliko su bolesnici postigli MMR (BCR-ABL<0.1%) na bilo kojoj terapiji najmanje tokom 2 godine, smanjiće im se doza lekova za 50%. Ako i tada ostanu u MMR, nakon još jedne dodatne godine prekinuće sa terapijom. Dalje praćenje će se vršiti samo na osnovu PCR testova, i tokom cele studije neće biti potrebna procena koštane srži. Bolesnici će takođe imati aplikacije za svoje mobilne telefone i dostavu lekova na kućnu adresu. Kada smo razgovarali sa drugim ekspertima o ovom protokolu, mišljenja su veoma varirala, od entuzijazma do zabrinutosti (npr. protiv supdoziranja, prekidanje lečenja na relativno skromnom nivou odgovora kakav je MMR i korišćenje relativno nepoznatog ponatiniba za „ranu zamenu“).  Da li su ovo novi putevi sa hrabrim dizajnom studije, ili se isuviše varijabli promenilo u jednom krugu?  Radoznali smo da u budućnosti čujemo novosti o ovoj studiji u Velikoj Britaniji.

Istraživačka grupa iz Meksika (ASH poster #1689) predstavila je primenu talidomida u lečenju bolesnika sa CML koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib u zemljama u kojima druga generacija lekova, nilotinib ili dasatinib, nije dostupna. Iako je ova studija uključila mali broj bolesnika, uočeni su neki odgovori uz prihvatljivu toksičnost terapije. Potrebno je da se prikupi više podataka, ali primena talidomida sa imatinibom može da predstavlja terapijsku mogućnost u budućnosti za bolesnike koji su rezistentni na imatinib a nemaju pristup drugim terapijama za CML.

Italijanska istraživačka grupa (ASH apstract #2784) je pokazala da kod pacijenata sa CML sa visokim indeksom telesne mase pri dijagnozi bolesti, može doći do odložene ili smanjenje stope citogenetskog ili molekularnog odgovora. Nasuprot tome kod male grupe bolesnika lečenih nilotinibom nije primećena ova razlika. Italijanski istraživači predlažu da bolesnike sa CML na normalnoj dozi imatiniba, a koji imaju višak kilograma/odnosno koji su značajno debeli, treba pažljivije pratiti ili ih ranije prebaciti na jaču, drugu generaciju lekova ili odmah započeti sa njima kao prvom linijom lečenja.


7) ZAŠTO OVO VEROVATNO NIJE BILA NAŠA POSLEDNJA POSETA ASH

Kao i obično ovogodišnja ASH konferencija je bila veoma interesantna, posebno zbog brojnih prezentacija, ali i neformalnih razgovora sa ekspertima pre i nakon naučnih sesija. U poređenju sa nekim drugim oblicima leukemije i sa limfomima, CML je privilegovana bolest jer postoji širok izbor vrlo efikasnih terapija koje se dobro podnose.

Na duže staze, izgleda da postoji samo nekoliko novih „briga“ vezanih za efikasnost i sigurnost imatiniba, dasatiniba i nilotiniba, što je uglavnom vezano za bolesnike sa pratećim bolestima ili drugim faktorima rizika.

Bolesnici kojima je danas dijagnostifikovana hronična mijeloidna leukemija, mogu da imaju skoro normalnu dužinu života kada ih leče eksperti za CML. Na žalost, mogu biti ponovo u opasnosti ukoliko je njihovo lečenje daleko od optimalnog ili ukoliko ne uzimaju lek kako im je prepisan. Dugoročni neželjeni efekti terapije inhibitorima tirozin kinaza i dalje moraju da se prate, posebno oni koji se mogu dovesti u vezu sa nastankom drugih, sekundarnih bolesti, a to takođe zahteva praćenje iskusnog eksperta za CML. Tokom primene nilotiniba, pokazan je povećan rizik nastanka arterijske okluzivne bolesti kod bolesnika koji već imaju druge kardiovaskularne faktore rizika kao što su gojaznost, pušenje, visoki krvni pritisak ili dijabetes. Tokom primene dasatiniba, kod malog broja bolesnika, već duže vreme je primećena pojava akumulacije tečnosti u plućnoj maramici (pleuralni izlivi), koji zahtevaju lečenje i koji mogu da se pojave i nakon godina lečenja uz inače retke ostale prateće efekte. Pored toga mogu se javiti i blaži problemi koji ne zahtevaju specifično lečenje, ali koji mogu da postanu teret u svakodnevnom životu a posle dužeg vremenskog perioda lečenja.

Bolesnicima koji postignu duboku molekularnu remisiju, učešće u „STOP“ studijama može da bude atraktivna mogućnost da se oslobode terapije za CML kao i pratećih problema. Ta mogućnost još uvek nije dostupna najvećem broju bolesnika sa CML ili zbog toga što nisu postigli dugoročnu stabilnu duboku molekularnu remisiju  ili zato što im je potrebno nekoliko godina da uopšte dođu do te tačke.

U 2013 godinini sa odobrenjem ponatiniba i bosutiniba, verovatno će biti više odobrenih terapijskih mogućnosti, koje mogu biti važne opcije za bolesnike sa T315I mutacijom ili za bolesnike koji ne podnose dobro sadašnje terapije. Nedavni podaci koji ukazuju na važnost postizanja 10% BCR-ABL nakon tri meseca prve linije terapije kod svih primenjenih lekova kao i na ishod lečenja nakon promene terapije u slučaju neodgovarajućeg odgovora što bi takođe u budućnosti trebalo da se nađe u preporukama eksperata kao „rana preventivna promena“ lečenja umesto čekanja boljeg odgovora na duže staze.

Nade u dalje poboljšanje efikasnosti lečenja leže i u otkrivanju kako efikasno eliminisati rezidualne matične ćelije leukemije uz što je moguće manje neželjenih efekata, što je predmet intenzivnih istraživanja u svetu, mada su rezultati tih istraživanja bili vrlo retki na ovogodišnjoj ASH konferenciji.

Tokom poslednje decenije postignut je ogroman napredak u lečenju hronične faze CML. Međutim, novi prodori su takođe važni iako su često nedovoljno spektakularni. Njihov značaj se može videti u nedostatku pomaka u lečenju faze blastne krize CML. Ishod po bolesnike u fazi blastne krize je još uvek vrlo loš. Stoga, ne treba štedeti truda za postavljanje što ranije dijagnoze CML i potom za optimalno lečenje bolesnika kako nikada ne bi bili u opasnosti da bolest napreduje u blastnu krizu.

I, na kraju, na duge staze pretvaranje maligniteta u hronična stanja, „hronifikacija“ stalnim terapijama ne sme da bude rešenje, već cilj terapije mora da bude usmeren na lečenje svih bolesnika sa CML eliminisanjem rezidualnih matičnih ćelija leukemije.

Dok ova nada ne postane realnost moraćemo još nekoliko puta da se vraćamo na ASH konferenciju.

21. decembar 2012.
Jan Geissler, Leukamie-Online / CML Advocates Network
Giora Sharf, Israeli CML Patients Group / CML Advocates Network